年NSCLC内科领域进展回顾

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时光如梭，转瞬即逝。在刚刚过去的年中，肺癌内科领域进展颇丰，来自中国的研究者在世界舞台上亦频频发出“中国好声音”。本文拟从免疫治疗和靶向治疗两方面对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）内科领域进展进行回顾。

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作者

段建春（中医院）

免疫治疗

异军突起，重焕新生

自年Virchow首次描述肿瘤免疫渗透机制以来，肿瘤的免疫治疗已经进行了长达一个半世纪的探索，历经细胞因子、肿瘤疫苗及过继免疫细胞等阶段，除了极少数肿瘤（如黑色素瘤等），总体来讲疗效差强人意。

但近年来，随着肿瘤学界对免疫逃逸机制的深入认识和理解，以程序性死亡分子1（PD1）/程序性死亡受体－1（PD-L1）单克隆抗体和细胞毒性T淋巴细胞抗原－4（CTLA-4）单克隆抗体为代表的免疫检测点抑制剂，在NSCLC领域取得了突破性进展。自年至今，无论是二线还是一线治疗，PD1单抗和PD-L1单抗在很多肿瘤领域均有不俗的表现。

PD1单克隆抗体

继年癌症免疫治疗成为肿瘤治疗领域的首要进展以来，年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，再次公布了CheckMate及CheckMate研究的数据更新和探索性细胞因子特征分析的结果。

CheckMate研究共入组例IIIb/IV期肺鳞癌患者，既往接受过一种含铂方案化疗，并收集治疗前标本进行PD-L1分析。患者以1：1比例随机分入nivolumab（PD1单抗）试验组或者单药多西他赛对照组；结果显示，试验组与对照组中位总生存（OS）期分别为9.2个月及6.0个月，风险比（HR）为0.62。1年生存率及2年生存率，试验组亦明显优于对照组（分别为42%对24%及23%对8%）。

NivoCheckMate研究共入组例IIIb/IV期非鳞型NSCLC患者，既往接受过一种含铂化疗患者，并收集治疗前标本进行PD-L1分析，研究允许患者接受维持治疗及表皮生长因子受体（EGFR）突变或间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排者既往接受酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗。患者以1：1比例随机分入nivolumab治疗组或者单药多西他赛化疗组。结果表明，试验组与对照组中位OS期分别为12.2个月和9.5个月，HR为0.75。1年生存率及2年生存率，试验组亦明显优于对照组（分别为51%对39%及29%对16%）。

由上可见，nivolumab在二线治疗晚期NSCLC上完胜标准化疗。

然而，在年ESMO上发布的CheckMate研究（一线治疗）结果，则有些令人失望。该研究入组EGFR野生型及ALK融合基因阴性的初治IV期或复发的NSCLC患者（N=），PD-L1表达水平≥1%，以1：1比例随机分配至Nivolumab治疗组或者含铂双药化疗组，根据PD-L1表达（＜5%vs≥5%和组织类型（鳞癌对非鳞癌）随机分层。令人遗憾的是，nivolumab未达到预设的主要研究终点，无进展生存（PFS）对比单纯化疗未显示优势。OS结果在nivolumab与化疗组相似（分别为14.4个月和13.2个月，HR=1.02），均较历史对照相比存在优势。安全性结果与nivolumab已知的安全性事件相一致；较化疗相比，nivolumab治疗相关的3～4级不良事件更少见。

另一个PD1单抗的明星是pembrolizumab，针对其进行了系列的KEYNOTE研究。在年ASCO会议上，KEYNOTE-亦发表了PD-L1表达水平与结果的相关性研究。与nivolumab不同的是，该二线研究仅入组PD-L1表达阳性（TPS肿瘤比例评分≥1%）的晚期NSCLC一线化疗失败者。患者以1：1：1比例随机分入pembrolizumab2mg/kg组、10mg/kg组和多西他赛对照组。研究者根据TPS表达不同的百分比（1%~24%、25%~49%、50%~74%和75%~%），比较pembrolizumab试验组与多西他赛对照组的疗效差异。

研究结果显示，随着PD-L1的表达率增高，无论哪个剂量组，pembrolizumab均显示出更好的临床获益，而多西他赛并没有显示出相关优势。在部分缩小（PR），疾病稳定（SD），疾病进展（PD）各组人群中，pembrolizumab较多西他赛均显示出OS获益；仅在PR人群中，显示出PFS获益，SD及PD两组中未见两药差异。

而年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上KEYNOTE-研究结果的发布，使人们对于晚期NSCLC的治疗模式产生了颠覆性的影响。在这项pembrolizumab一线治疗晚期NSCLC的研究中，入组EGFR突变/ALK基因重排阴性，且PD-L1表达TPS评分≥50%的患者（N=）。患者以1：1比例随机分至pembrolizumabmg试验组或含铂双药对照组。本研究证实，在PD-L1高表达的晚期初治NSCLC中，与含铂化疗相比，pembrolizumab显著改善PFS（HR=0.50）、OS（HR=0.60）、ORR（45％对28％，P=0.），试验组中位PFS延长至10.3个月，明显优于对照组（6.0个月），P0.。Pembrolizumab组治疗相关不良反应发生率较化疗组明显降低，安全性稳定、可控。在该研究筛选人群中发现，晚期NSCLC患者中约三分之一为PD-L1TPS≥50%，该人群是抗PD-1治疗的最佳人群，因此pembrolizumab应作为PD-L1高表达晚期NSLC患者新的治疗标准。据此结果，年10月25日美国食品与药物管理局（FDA）已批准pembrolizumab一线治疗PD-L1高表达（≥50%）的转移性NSCLC。

PD-L1单克隆抗体

针对PD1/PD-L1检测点的免疫抑制剂，除PD1单克隆抗体外，还有PD-L1单克隆抗体。

PD-L1抗体atezolizumab在年ESMO会议上发布了OAK研究的结果。该研究入组既往接受过1～2线化疗，包括至少一次含铂化疗的患者，对PD-L1表达状态无要求（N=）。患者以1：1比例随机分配至atezolizumab试验组或多西他赛对照组。研究结果显示，atezolizumab显著改善了总人群中位OS期（13.8个月对9.6个月，HR=0.73）。OS的获益不受PD-L1的表达水平影响（PD-L1表达1%的人群HR=0.75；PD-L1表达≥50%，TC或≥10%IC的人群HR=0.41）。各亚组人群均显示一致的OS获益，包括组织类型（鳞癌/非鳞癌均HR=0.73），有中枢神经系统（CNS）转移的患者（HR=0.54）和从不吸烟的患者（HR=0.71）。对比多西他赛，atezolizumab显示了更好的耐受性，没有新发不良反应（AEs），免疫相关AEs发生率低。

年10月18日，美国FDA基于此研究及之前的POPLAR（II期研究）的阳性结果，批准atezolizumab用于治疗含铂化疗后进展及EGFR/ALK突变患者接受FDA批准的治疗药物后进展的转移性NSCLC患者。

Durvalumab是一种选择性，高亲和力，人源性的单克隆IgG1抗体，与PD-L1结合，阻断PDL-1和PD1与CD80的结合，对PD-L2与PD1的相互作用无影响。

在年ASCO会议上公布了其I/II期针对一线治疗IIIb/IV期NSCLC患者的结果（N=59）。结果显示，在未经治疗的进展期非小细胞肺癌的治疗中，durvalumab的安全性及有效性均可接受。初步数据表明，durvalumab在各种组织类型的NSCLC中均显示出临床获益。客观缓解率（ORR）在PD-L1高表达组及低表达组中分别为29%和11%，持续有效时间从2.8个月到17.4月。截至数据分析时，仍有11例患者（69%）持续有效。Durvalumab目前正在进行其他的III期临床研究中进一步验证在未经治疗的晚期NSCLC中的有效性（MYSTIC）。

除此之外，PD1/PD-L1单抗联合其它免疫检测点抑制剂（如CTLA-4抑制剂）、化疗、小分子靶向药物的I/II期研究亦有较多报道。鉴于篇幅所限，不能一一介绍。

综上可见，免疫治疗正在肿瘤的各个领域大放异彩。但同时也存在着一些亟待解决的问题。例如，如何有效筛选出能够从免疫治疗获益的人群？PD-L1的表达水平能否预测患者疗效？还有部分研究显示一小部分患者接受免疫治疗后甚至会出现肿瘤加速进展的现象，如何能提前筛选出这部分患者，达到精准治疗的目的？免疫治疗联合化疗或者不同免疫抑制剂之间的联合或免疫抑制剂与抗血管生成药物和（或）小分子靶向药物联合，何种为最佳治疗模式？这些都是在未来需要进一步探索的方向。

靶向治疗

检测为先，精准前行

随着对晚期肺腺癌驱动基因的深入认识，近70%患者可以发现至少一种驱动基因。而针对肺腺癌患者，精准检测则是进行精准治疗的前提，尤其是目前已有相应靶向药物治疗的肺癌核心基因（如EGFR突变、ALK融合、ROS-1重排及MET14跳跃突变等等）。而随着经典的EGFR-TKI和ALK-TKI在临床的应用，继发耐药已成为无法逃避的重要问题。关于靶向治疗的探索和克服耐药的相关研究依然是晚期NSCLC聚焦的热点之一。

EGFR通路

AURA3研究无疑是年关于第一/二代EGFR-TKI耐药后进行精准治疗的一项重磅研究，亦是一项主要由中国学者和亚裔患者参与的III期随机研究。该研究入组既往一线EGFR-TKI治疗进展，即时肿瘤组织标本经中心实验室检测确认存在EGFRTM突变的局部晚期/晚期NSCLC患者，允许无症状脑转移入组（N=）。患者以2：1比例随机分配至osimertinib试验组或培美曲塞联合铂类对照组，允许对照组患者接受培美曲塞单药维持治疗。研究结果显示，该研究达到其主要研究终点，中位PFS期试验组明显优于对照组（10.1个月对4.4个月，P0.；HR=0.30），ORR亦是如此（71%对31%，P0.）。而且，在所有的亚组分析中均显示osimertinib试验组获益。安全性上，osimertinib组同化疗组相比，显示出更低的3级及以上AE发生率。

基于此，美国FDA已批准该药用于一线EGFR-TKI治疗失败的EGFRTM阳性的NSCLC患者，该重磅研究结果同期发表在《新英格兰杂志》（NEnglJMed）。同期的探索性研究则进行了血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）的EGFRTM检测。结果显示，对于TM检测，血浆ctDNA标本检测的敏感性仅为51%，特异性为77%。对于血浆TM检测阳性患者，osimertinib试验组的中位PFS期亦明显优于化疗组（8.2个月对4.2个月，HR=0.42）。鉴于血浆ctDNA检测TM的敏感性较低，研究者推荐在血浆TM阴性患者中进行二次活检。

ALK通路

克唑替尼是首个被批准用于ALK融合基因阳性的晚期NSCLC的小分子靶向药物，而随着二代/三代ALK抑制剂的研发，该领域的研究进展日新月异。年分别在ASCO和ESMO上公布了二代ALK抑制剂alectinib和ceritinibIII期研究结果，给业界留下深刻印象。

J-ALEX研究是在日本进行的一项III期随机研究，入组ALK（+）的IIIb/IV期或复发NSCLC患者，允许既往接受过至多一线化疗。患者以1：1比例随机分配至Alectinib试验组或克唑替尼对照组，根据美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分、是否化疗及疾病分期进行分层（N=）。结果显示，在预设的中期分析中，J-ALEX提前达到研究终点，证实在未经ALK抑制剂治疗的ALK阳性患者中，alectinib疗效优于克唑替尼：PFS在alectinib治疗组尚未达到（95%CI20.3个月-未达到），克唑替尼治疗组中位PFS期为10.2个月（P0.0，HR=0.34）。Alectinib安全可耐受，有更好的安全谱。与克唑替尼组相比，alectinib组因不良事件（AE）导致的中止或中断治疗比例更低；两组均无治疗相关死亡。

Alectinib有望成为ALK阳性NSCLC的一线标准治疗。而单一的小分子靶向药物治疗，能够使患者中位PFS期达到接近甚至有可能超过2年，这是之前的相关靶向药物研究所未能达到的新高度，震撼人心。当然，这只是在日本人群中的一项随机研究，我们还需要更多患者、更多地区的参与才能进一步证实该结论。

ASCEND-5是一项ceritinib对比化疗治疗晚期ALK阳性、既往接受过化疗及克唑替尼治疗的NSCLC的III期随机研究（N=）。患者以1：1比例随机分配至ceritinib试验组或单药化疗组（培美曲塞或多西他赛），允许化疗组患者失败后交叉至ceritinib试验组，根据体力状况及筛查时有无脑转移进行分层。结果显示，该研究达到了主要终点，在既往接受过1或2线化疗方案以及克唑替尼的ALK阳性NSCLC患者中：相对于化疗，ceritinib被证实可显著提高PFS，无论是统计学意义还是临床意义的改善（中位PFS其：试验组与对照组分别为5.4个月对1.6个月，P0.；HR=0.49）。PFS改善在各亚组中一致，ORR及DCR也同样支持临床获益的结论。安全性与既往Ceritinib研究一致，AE可管理，未发现新的安全性事件。与化疗相比，ceritinib组在肺癌特异性症状及总体健康状态方面展现出更好的改善。此研究证实在ALK阳性、克唑替尼耐药患者中，ceritinib疗效比二线化疗更优，确立了ceritinib在此部分患者人群首选治疗手段的地位。

年在肺癌领域的重要会议上还公布了较多二代/三代ALK抑制剂的I期或II期研究结果（如loratinib等），亦有针对罕见突变的I期/II期研究（如MET14跳跃突变、ROS-1重排患者等），受篇幅所限，不能一一赘述。总体来看，针对驱动基因的靶向药物治疗，能够改善患者的生活质量及生存获益。而精准的检测，发现相应的靶点，则是进行精准治疗的重要前提。

综上可见，年肺癌领域取得较多令人瞩目的进展，鼓舞人心。而在新的一年里，相信也会有越来越多的期待可能会变成现实，同时我们也期盼会有更多来自中国学者的好声音在世界舞台唱响！